A través de una tecnología que combina el diseño de microARNs artificiales con vectores virales, lograron prevenir y revertir en modelos experimentales la acumulación de la proteína Tau patológica, causante de enfermedades como el Alzheimer, la demencia frontotemporal y ciertas formas atípicas de parkinsonismo.
Un equipo de científicas del CONICET presentó avances en el desarrollo y validación de una novedosa estrategia terapéutica para el tratamiento de tauopatías, un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación de la proteína Tau patológica en el cerebro, entre las que se encuentran, entre otras, el Alzheimer y ciertas formas atípicas de parkinsonismo como la parálisis supranueclar progresiva (PSP). Los resultados del nuevo estudio fueron publicados en la revista Molecular Therapy Nucleic Acids, del grupo Cell.
En un trabajo publicado en 2024 en Molecular Therapy (de la misma editorial), el equipo había logrado, a través del diseño de microARNs artificiales—moléculas que tienen la capacidad de regular la expresión de genes—, silenciar selectivamente la producción de la proteína Tau patológica y prevenir la disfunción y muerte neuronal. Aquel estudio fue clave para validar el funcionamiento de la herramienta y su seguridad en modelos experimentales
“En este nuevo estudio dimos un paso más cercano a la realidad clínica. Demostramos que los microARNs que diseñamos también pueden ser efectivos cuando la tauopatía ya está instalada. Es decir, no solo logramos prevenir la acumulación de Tau patológica, sino revertirla en animales ya sintomáticos. Incluso, en ese contexto más desafiante, la reducción de Tau permitió mejorar la función neuronal y el desempeño cognitivo de los ratones tratados”, señala Elena Avale, investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular “Dr. Héctor N. Torres” (INGEBI, CONICET) y líder del equipo.
Para poner a prueba la efectividad de la tecnología diseñada, el equipo del INGEBI trabajó con un modelo de ratón que desarrolla una patología muy similar a las tauopatías humana, a los que les administraron los microARNs a los 6 meses de edad, cuando los animales ya presentan alteraciones en la memoria y en la actividad de sus neuronas
“Seis meses después, en animales ya seniles, evaluamos memoria, actividad neuronal y acumulación de Tau patológica. En los ratones que recibieron el tratamiento observamos tres resultados muy claros en comparación con aquellos animales que no habían recibido ninguna terapia: una mejora en tareas cognitivas, normalización de la actividad eléctrica de las neuronas y disminución de la Tau anormal en las sinapsis, que son los puntos de comunicación entre neuronas”, explica Carolina Facal, becaria doctoral del CONICET en el INGEBI y primera autora del trabajo.
¿Cuál es el rol de la proteína tau?),
Entre las diferentes funciones de la proteína Tau normal se encuentra la estabilización de los microtúbulos, estructuras fundamentales para la comunicación entre las neuronas y por lo tanto para el funcionamiento del cerebro y del sistema nervioso en general.
Las tauopatías suceden debido a alteraciones en el gen responsable de codificar estas proteínas, o en fallas de su procesamiento, por lo cual Tau adquiere formas anormales que se acumulan en ciertas regiones del cerebro, formando ’ovillos’ que tienen un efecto tóxico sobre la neurona. Además, esas formas patológicas de Tau pueden salir de la neurona afectada y propagarse por diferentes regiones del cerebro.
MicroARNs y vectores virales
Para desarrollar la nueva herramienta terapéutica, las investigadoras tomaron un microARN natural y lo modificaron mediante técnicas de ingeniería genética para que tuviera la capacidad de silenciar específicamente la expresión de tau, disminuyendo la producción de la proteína y evitando la formación de agregados patológicos. Pero, además, lo combinaron con vectores virales de manera de dirigir su expresión únicamente hacia regiones cerebrales en las que se acumula Tau patológica.
“Al combinar microARNs diseñados específicamente con vectores virales, podemos lograr un efecto sostenido en el tiempo con una única administración localizada. Esto podría reducir efectos secundarios y evitar tratamientos continuos. Es un enfoque de medicina de precisión: actuar directamente donde ocurre el problema y de manera prolongada en el tiempo”, explica Facal.
En la actualidad, las personas que padecen tauopatías solo pueden acceder a tratamientos paliativos para moderar sus síntomas, pero no existen terapias disponibles que puedan revertir o detener la muerte neuronal debida a la acumulación de las proteínas Tau patológicas.
Además, de acuerdo con las científicas, muchas de las estrategias que hoy se están probando en ensayos clínicos apuntan a eliminar la proteína Tau de manera global en todo el cerebro
“Esos tratamientos, si bien son una buena alternativa, pueden resultar poco eficientes en la mayoría de los casos porque requieren dosis elevadas y administraciones repetidas para mantener su efecto a largo plazo, siendo además más invasivos . Nuestra estrategia es diferente, porque está dirigida localmente para reducir la producción de Tau desde su origen, a nivel del ARN, que es el molde que la célula utiliza para fabricar la proteína”, señala Avale.
Próximos pasos y objetivos a futuro
La tecnología desarrollada está protegida por una patente internacional presentada por el CONICET. En paralelo, se está impulsando la creación de una empresa de base tecnológica cuyo objetivo es avanzar en los estudios preclínicos necesarios para evaluar en profundidad la seguridad y la eficacia de esta estrategia terapéutica.
“Ahora se inicia en una etapa clave de todo desarrollo terapéutico: los estudios preclínicos. Esto implica optimizar la forma de administración, evaluar la seguridad a largo plazo y validar la eficacia en modelos más avanzados”, afirma Facal.
Mientras se ponen a punto los ensayos preclínicos, desde el laboratorio continúan desarrollando versiones aún más precisas de esta tecnología, que permitirían regular la expresión de los microARNs en el espacio y en el tiempo.
“Nuestro objetivo final es claro: que esta estrategia pueda algún día beneficiar a pacientes que hoy no cuentan con tratamientos que modifiquen el curso de la enfermedad. Pero es importante avanzar paso a paso. Las herramientas terapéuticas no se desarrollan de un día para el otro, requieren muchísima investigación básica, que lleva varios años de trabajo”, concluye Avale.
